Güneydoğu Anadolu Bölgesi’nde, Gaziantep İli’ne bağlı bir ilçe olan Kargamış’ın, doğusunda Fırat nehri, batısında Oğuzeli ilçesi, kuzeyinde Nizip ilçesi, güneyinde Suriye yer almaktadır. İlçe toprakları düz ovalık bir arazi özelliğine sahiptir. Gaziantep ovasının devamı sayılan Barak Ovası Fırat Nehri ve Suriye sınırına doğru alçalır. Birecik ilçesi sınır boyunda ve ilçenin kuzey doğusunda bulunan aşağı Barak Ovası ise engebeli bir arazi yapısına sahiptir.
İlçede belli başlı akarsu olarak, Karkamış ile Birecik sınırlarını oluşturan ve Suriye’ye doğru akan Fırat Nehri bulunmaktadır. Fırat nehri ile bağlantılı irili ufaklı pek çok dere yatağı bulunmaktadır. Karkamış, Kelekli ve Elifoğlu dereleri bunların başında gelmektedir.Gaziantep’e 75 km. uzaklıktadır. Denizden 365 m. yükseklikteki ilçenin yüzölçümü 314 km2 olup, toplam nüfusu 15.245’tir.
İlçede tipik Akdeniz iklimi hüküm sürmekte olup, yazları sıcak ve kurak, kışları yağışlı ve nispeten ılıman geçer, yazların sıcak geçmesine rağmen, geceleri serindir. GAP projesi kapsamında bulunan ve ilçeye 7 km. uzaklıkta, Gürçay köyü yakınlarında Fırat nehri üzerinde yapılan Karkamış barajının faaliyete geçmesi nedeniyle ilçenin iklim yapısında büyük değişiklik meydana gelmesi beklenmektedir.
İlçenin ekonomisi tarım ve hayvancılığa dayalıdır. Yetiştirilen başlıca ürünler zeytin, fıstık, üzüm, arpa, buğday, mercimek, pamuk, sebze ve meyvedir. İlçede hayvancılık küçük çapta ve aile ihtiyacını karşılamak için yapılmaktadır.
Kargamış İlçesi yakınında, Fırat’ın batı kıyısında, Türkiye-Suriye sınır hattı üzerinde, Yakındoğu Arkeolojisi’nin en önemli yerleşimlerinden Kargamış Antik kenti yer almaktadır. Kent; M.Ö.2000’lerde, Anadolu’dan, Mezopotamya’ya ve Mısır’a uzanan yolların önemli bir kavşak noktasında yer alıyordu. Karkamış Krallarından söz eden ilk belgeler, M.Ö. 1700’e doğru ortaya çıkmaktadır. M.Ö. 1650’li yıllarda, Hitit Kralı Hattuşili I, Kargamış ve çevresindeki kentleri alarak, kuzey Suriye yolunun güvenliğini sağlamış, daha sonra, Mitanniler’in egemenliği altına giren kent, Şuppiluliuma I. döneminde yeniden Hititlere bağlanmıştır. Karkamış, çoğu büyük Hitit Kralları soyundan gelen ve İmparatorluğun Suriye’deki topraklarını denetim altında tutan krallar tarafından yönetilmiş, Hitit İmparatorluğu’nun M.Ö. XII. yüzyıl başlarında yıkılmasından sonra , yeni kurulan çok sayıda Geç Hitit Krallığından birinin merkezi olmuştur. Asur Kralı Asurpanipal II’nin Suriye Seferi (M.Ö. 876-866) sırasında, haraca bağlanan Karkamış, M.Ö. 717’de Asur Kralı Sargon II. tarafından yakılıp yıkılarak, Asur topraklarına katılmıştır. Asur egemenliğinden sonra yörede, Medler, Persler, Romalılar, Bizanslılar hakim olmuş, Araplar Gaziantep’e yönelmiş ve burada konaklamışlardır.
Malazgirt Savaşı’ndan (1071) sonra Gaziantep’e yerleşen Türkmen boylarından bazıları da bu yöreye inmişlerdir. Selçuklu yönetiminden sonra Abbasiler, İlhanlılar, Dulkadiroğulları, Memlükler yöreye hakim olmuş, Yavuz Sultan Selim tarafından 1516’da Gaziantep’le birlikte burası da Osmanlı topraklarına katılmıştır.
XIX.yüzyılın sonlarında, I.Dünya Savaşı öncesinde Almanya ile Osmanlı Devleti ittifakında ilk kez demiryolu yapımına başlanıp, petrol bölgesine ulaşmayı amaçlayan Bağdat - Hicaz demiryolu yapımı projesi gerçekleştirilmiştir. Karkamış, bu yol güzergah olması nedeniyle önemli bir konuma gelmiş ve l918 yılında Fırat nehri üzerinde Almanlar tarafından yapılan Türkiye’nin en uzun Bağdat demiryolu köprüsü halen ulaşıma açık olup, Türkiye - Suriye sınırını oluşturmaktadır.
Karkamış, Nizip ilçesine bağlı bir bucak iken, köy konumuna getirilmiş, Cumhuriyetin ilanından sonra da bu durumunu sürdürmüştür. 1990’da Gaziantep iline bağlı ilçe olmuştur.
İlçede günümüze gelebilen tarihi eserler arasında; Karkamış kalıntıları ve kalesi bulunmaktadır. Yörede Geç Hitit dönemine tarihlenen kalıntılar vardır. Ayrıca ilçeye bağlı Akçaköy, Arıkdere, Ayyıldız, Beşkılıç, Çiftlik, Subağı ve Yazır köylerinde 10 adet höyük bulunmaktadır. Kargamış kabartmaları günümüzde Ankara Anadolu medeniyetleri Müzesi’nde sergilenmektedir.